试管婴儿期间肌醇的作用

自从2002年Bemster[1]论述以来,越来越多的证据支持肌醇在人类生殖中特别是在卵子发生中的生理和治疗作用。肌醇(MYO)是环已六醇中9种立体异构体的一种,属于维生素B族。MYO在细胞形态发生和生成、脂质合成、细胞膜的结构以及细胞生长方面起着极其重要的作用。其他研究表明[2],MYO在兔胚胎中由磷酸肌醇和肌醇磷酸盐构成,并且能加强牛囊胚在体外的发育。这些研究结果都表明MYO是一种磷酸肌醇合成前体。这构成了磷酸肌醇(PtdIns)信号转导系统,这个系统涉及多种细胞功能包括细胞增殖。成人每天以不同的生化形式消耗1g肌醇。游离肌醇依靠钠和能量通过肠壁主动转运,这个过程能被葡萄糖所抑制。肌肉通过钠依赖肌醇协同转运蛋白的细胞膜吸收循环游离肌醇。

 

　　在经过肌醇磷酸钙第二信使系统和分子的研究后,近代进一步又研究了直接或间接由脂类控制大量细胞的过程[3]。长期的证据表明,该信号传导系统涉及磷脂酰肌醇4,5-二磷酸盐依赖受体的水解作用形成第二信使—肌醇1,4,5-三羟甲基氨基甲烷磷酸盐(InsP3)和二酰甘油(DAG)。InsP3扩散细胞质及内质网表面的InsP3R,在内质网表面它能触发细胞内钙离子的释放,而DAG激活蛋白激酶C(糖激化终末产物),这通过多种细胞的蛋白质磷酸化而改变了细胞功能。这些细胞信号传导通路调节多种细胞的过程,包括配子、受精、细胞增殖及发育、分泌、收缩和神经活动。
 

 

　　
      肌醇的作用（肌醇在卵子形成中的作用）
 

　　有证据表明[4],肌醇1,4,5-三磷酸受体(InsP3 Rs)在哺乳动物的卵母细胞生成钙离子的过程中起着重要作用。在哺乳动物细胞中发现了两种类型受体,即肌醇1,4,5-三磷酸受体(InsP3 Rs)和理阿诺碱受体(RyR),它们能够调解胞内钙离子的释放。InsP3 Rs有三个亚型,其中一种在鼠的卵母细胞中是主要的受体。进一步研究已经显示,类似的受体同样出现在人类的卵母细胞中。除此之外,钙释放机制在卵子发生期间的改变以及在卵母细胞成熟最后阶段的获得已在准备受精时成功激活[5]这个证据指出了肌醇磷脂-钙第二信使系统在卵母细胞发育中的作用。

 

　　卵母细胞钙信号传导系统在卵母细胞成熟度和受精早期阶段中的作用,已在不同的物种中被广泛研究。有些证据显示,完全成熟的哺乳动物生发泡(GV)卵母细胞表明自发的细胞内钙离子振动与胚泡破裂GVBD)相联系,并且肌红蛋白的补充可以促进这些GV卵母细胞减数分裂的过程[6]。肌醇的消耗将通过减速磷脂酰肌醇-P2(PtdIns-P2)前体的再合成而使磷脂酰肌醇信号系统不敏感。相反,这能破坏细胞内钙瞬变的动态,这对卵母细胞成熟的启动是必需的。因此,肌红蛋白的补充可以避免肌醇消耗也能增强涉及哺乳动物卵母细胞减数分裂过程的肌醇磷脂-钙第二信使系统。同样,我们已经证实了含有高水平MYO的卵泡有更好的卵母细胞,这可能与MYO和肌醇磷酰类的复杂联系相关,它们涉及对于卵母细胞成熟的PtdIns周期活化。更高水平的MYO的出现可以显示卵泡的良好存在和卵母细胞的质量[7]。

 

　　事实上,最近的评论已经提供了证据支持肌醇磷脂在几乎所有的细胞生理学方面均有重要的调节作用，包括细胞信号转导、膜运输调节、核活动以及膜组织和细胞膜的传送功能[8]。

 

　　02

 

　　肌醇的作用（肌醇在多囊卵巢综合征(PCOS)中的作用）

 

　　胰岛素的某些活动可能涉及低分子量的肌醇磷酸聚糖(IPG)介质(也称为胰岛素介质或第二信使)。在PCOS女性患者中根据临床试验和口服右旋肌醇(DCI)或MYO补充剂对比安慰剂进行比较,进一步证实了胰岛素敏感度与D-肌醇-IPG释放的相关性。

 

　　在PCOS女性患者中,DCI的使用导致了血清睾酮水平的减少和排卵以及代谢参数的提高,如血压和甘油三酯。一直以来,Geril等[9]支持这些观点,他对283名PCOS女性患进行了一项随机的双盲临床试验。使用DCI的女性的排卵率成2倍的增加和血清高密度脂蛋白(HDL)增加,这与改善胰岛素敏感性相关。在口服MYO、DCI前体后也出现了相似的结果[10-11]。尽管上述数据显示DCI浓度降低和/或生物活性DCI-IPG释放可能导致胰岛素抵抗,但是DCI-IPG释放的增长和胰岛素敏感性的提高之间的关联还不确定。

 

　　有研究表明,使用肌醇能改善PCOS患者生殖轴的机能、降低高胰岛素状态而影响LH分泌[12]。在这项研究中,所有的20个超重PCOS患者,在使用MYO12周后血浆促黄体生产素(LH)、泌乳素(PRL)、孕激素(P)、睾酮(T)、胰岛素水平和LH/FSH下降。然而胰岛素的敏感性,表示为葡萄糖转化为胰岛素的比率和HOMA指数显著提高。此外,月经周期也能重新建立。

 

　　事实上患有多囊卵巢综合征的美国和希腊的妇女显现出尿清除率增加,它降低DCI的实用性和减少DCI-IPG介质的释放,这都归因于胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症[13-14]。PCOS患者中,经过胞浆内精子注射排卵诱导的治疗方案,用肌醇和叶酸治疗能减少胚泡和退化的卵母细胞。这个方法降低雌二醇水平,能够减少卵巢过度刺激综合征的发生。考虑到把皮肤科疾病作为PCOS女性附加的终端治疗,用MYO来评估油脂型和多毛妇女胰岛素敏感度的影响对于46名多毛女性的治疗,大大降低了多毛症和高雄激素血症的发生并且改善了这些患者的异常代谢状态:雄激素、FSH、LH和雌二醇增加,胰岛素抵抗也明显降低。

 

　　03

 

　　讨论

 

　　由于人类卵母细胞在体外生长,MYO可能代表卵泡液的成熟因素之一。也许,MYO在卵泡液中的物质可以代表一个更为适当的生理指标而不是监测增殖卵泡的体积。含优质卵母细胞的滤泡在卵泡液中有较高水平的MYO,这可能是由于MYO和肌醇磷酸盐在卵母细胞成熟的循环激活中的关系所致。

 

　　关于胚胎发育的动物模型显示有些矛盾的结果。例如在牛体内,不同的葡萄糖浓度可以抑制胚胎发育,相反在牛体外的短期治疗中,含有胰岛素样生长因子(IGF-I)的早期胚胎可以阻止诱导细胞凋亡,这是由于热休克造成的,通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)传导信号[16]。在冷藏的老鼠卵母细胞,成熟和受精对于内质网的结构和功能是正相关的。这些卵母细胞能释放Ca2+和肌醇1,4,5-三磷酸,这说明Ca2+释放机制形成在减数分裂的成熟过程中[17]。在人类中,这个数据还不成立,在胚胎发育和早期妊娠的第一阶段研究仍在进行。

 

　　研究显示,MYO的作用与多囊卵巢综合征的发病机理有一定的关系,尤其是与胰岛素抵抗相关。同时,最近对于PCOS的诊断有显著的进步但对于PCOS女性不孕症的治疗还有待确定[18]。在生殖内分泌专家期望他们立即怀孕的PCOS的不孕患者中,对于她们来说时间非常重要,一个快速行动诱导剂,如克罗米芬是最恰当的。相反,年轻的PCOS患者不要求立即怀孕可能推迟怀孕,这些女性能接受适时怀孕。对于较长时间怀孕的女性,MYO能减少多产的潜在风险,并能重建排卵性月经和生育能力。而且在这些患者中,MYO可能改善DCI的有效性和可作为卵巢胰岛素增敏剂,在PCOS女性患者中雌二醇水平显著降低是通过促排卵检测的[19]。美国生殖医学会表明,在经过MYO处理的PCOS患者中,血清雌二醇的水平远远低于推荐的规范性的E(2500pg·mL-1)阈值[20]。
     有关肌醇的作用及功能就介绍到这里。